Ruolo del PAG (o periaqueductal grey matter) nell’emicrania e nella cefalea cronica quotidiana.

 

La sostanza grigia del PAG è al centro di una importante rete neuronale discendente a funzione antinocicettiva, la cui struttura risente negativamente dell’aumento dell’ossigenazione (iperossia) a livello del tronco encefalico durante l’emicrania, che può portare col tempo ad un danno da radicali liberi attraverso un deposito di ferro, verificabile con Risonanza Magnetica Nucleare ad alta definizione. Nei pazienti che soffrono sia di emicrania episodica con o senza aura, sia di cefalea cronica quotidiana è stato evidenziato un aumento disomogeneo del deposito di ferro nel PAG rispetto ai pazienti normali, mentre nessuna differenza sarebbe rilevabile nei pazienti con emicrania e cefalea cronica quotidiana, come pure nei pazienti emicranici con o senza aura. Una correlazione positiva sembra esistere tra la durata della malattia e il deposito di ferro nei pazienti che soffrono di emicrania e di cefalea cronica quotidiana, suggerendo che nei pazienti predisposti all’emicrania vi sarebbe fondamentalmente una forte quantità di ferro nel PAG come causa dell’emicrania stessa che cronicizza.

L’omeostasidel ferro nel PAG peggiora, selettivamente, persistentemente e progressivamente nei pazienti che soffrono di emicrania e di cefalea cronica quotidiana, probabilmente a causa della produzione di radicali liberi durante ripetuti attacchi di emicrania. Questi risultati confermano senza dubbio il ruolo potenziale del PAG nell’emicrania tramite un discontrollo del sistema nocicettivo, favorito dalla concentrazione concentrazione più elevata che in qualsiasi altra sede cerebrale di recettori transferrimici che trasportano il ferro dentro e fuori dalla sostanza grigia che sta attorno all’acquedotto di Silvio (significato degli acronimi nella figura riportata: SN = substantia nigra, RN= nucleo rosso, CA= acquedotto cerebrale di Silvio, PAG= sostanza grigia periacquedotto).

Iniettando morfina nel PAG i ricettori transferinici diventano meno sensibili e conseguentemente il contenuto in ferro tende a scendere, come se questo fatto fosse influenzato dall’attività nocicettiva. Pertanto la densità di recettori transferinici sarebbe un marker del fabbisogno cellulare di ferro durante il metabolismo ossidativo. Quando il tasso di ferro nel tessuto cerebrale arriva a valori elevati si ipotizza che il PAG abbia un’attività metabolicamente anormale, anche tra un attacco e l’altro di emicrania, come se ci fosse una maggiore densità di neuroni metabolicamente attivi.

Questi sarebbero i fattori che possono spiegare perché vi sia precocemente in ogni paziente emicranico un’alta concentrazione di ferro nel PAG, il cui accumulo

L’accumulo di ferro nel PAG contestualmente all’aumento di intensità degli attacchi cefalalgici e della durata della malattia possono trovare una spiegazione sul danno cellulare da radicali liberi, accentuato dagli episodi di aumento della percentuale di ossigenazione cerebrale durante le crisi emicraniche.

Sembra che l’accumulo di ferro sia un Marker della progressiva disfunzione del PAG, che diviene conseguentemente responsabile del passaggio dal mal di testa episodico a quello emicranico cronico.

Tuttavia a sostegno di questa ipotesi non si è trovata alcuna differenza tra i gruppi di pazienti con emicrania e quelli con cefalea cronica quotidiana per quanto concerne i livelli di ferro nel tessuto cerebrale e il suo stabile aumento, riferiti alla durata della malattia.

Tanto è vero che la durata della malattia si associa con un incremento del ferro nei pazienti con cefalea cronica quotidiana. Questo fatto suggerisce che sia necessario il raggiungimento di una soglia critica nel tempo per l’accumulo del ferro prima che si sviluppi la cefalea cronica quotidiana, come se da questo momento si passasse allo scatenarsi sempre più frequente di crisi emicraniche facilitate dalla disfunzione del PAG che aumenterebbe la suscettibilità dei pazienti emicranici nello sviluppare sia cefalea cronica quotidiana.

Che la disfunzione del PAG sia verosimilmente una causa della cefalea emerge dal blocco della sua attività antinocicettiva. Infatti durante le crisi emicraniche senza aura si sono osservati incrementi notevoli del flusso ematico a livello delle sedi del tronco cerebrale che ricoprono il PAG, la sostanza reticolare e il locus ceruleus, come se ci fosse un’attivazione continua malgrado il controllo della cefalea con la terapia. Pertanto sarebbe da pensare che in queste sedi abbia origine la cefalea emicranica. Tuttavia il PAG è anche al centro di un importante sistema nocicettivo la cui attivazione avverrebbe contestualmente a un contenimento del dolore da cefalea, attraverso il controllo del flusso doloroso degli impulsi ascendenti verso il talamo. Benché le funzioni del PAG iano complesse, presumibilmente una sua disfunzione non gli permetterebbe di avviare un’effettiva azione nocicettiva a livello del complesso vascolare trigeminale nel momento in cui si scatena una crisi emicranica. Questo rilievo mette in questione il concetto di PAG come responsabile diretto dell’emicrania ameno chè ci siano settori del PAG in grado di attivare il dolore a causa di una loro funzione aberrante,

alterando l’equilibrio dei sensori "on-off" sulla trasmissione del dolore e potenziando la rete "on" che facilita il dolore.

Tuttavia altri fattori possono moderare la soglia di comparsa degli attacchi emicranici senza dipendere da una disfunzione del PAG, come succede con la fluttuazione degli estrogeni o la risposta anomala collegamenti neurovascolari che attivano l’emicrania o che sono stati messi in funzione durante l’emicrania. Questi dati ancora una volta confermano l’esistenza di centri di scatenamento dell’emicrania che stanno fuori dal campo di influenza del PAG, così come una disfunzione del PAG sarebbe effettivamente di ostacolo nell’attivare la sospensione del dolore, anche se il suo ruolo critico nell’emicrania, legato al suo cambiamento strutturale permanente, viene messo in discussione dal decremento degli attacchi emicranici nella maggior parte dei pazienti anziani.

 

Da:

K.M.A. Welch e coll.

S. Headache Passi (201) 2: s131 – s136